Механизмы инсулинорезистентности под действием церамидов
Многочисленные доказательства за последние 10-15 лет показали, что различные индукторы клеточного стресса, такие как активация воспаления, избыточное потребление насыщенных жирных кислот и химиотерапевтические препараты, приводят к увеличению скорости синтеза церамидов. Кроме того, существует множество доказательств того, что накопление клеточных церамидов связано с патогенезом таких заболеваний, как ожирение , диабет., атеросклероз и кардиомиопатия. Например, исследования на мышах коррелируют между эндогенными церамидами и глюкозилцерамидами с антагонизмом стимулированного инсулином захвата и синтеза глюкозы. На животных моделях ожирения данные показывают, что генетическое или фармакологическое ингибирование биосинтеза церамида или глюкозилцерамида приводит к повышенной периферической чувствительности к инсулину, в то же время уменьшая тяжесть патологий, связанных с инсулинорезистентностью, включая диабет, атеросклероз, стеатоз печени и / или кардиомиопатию. . Что касается общего гомеостаза липидов и роли жировой ткани в патологии заболевания, исследования выявили роль адипокинов лептина, адипонектина и фактора некроза опухоли альфа (TNFα) в модуляции клеточных уровней церамидов.
Повышенный системный воспалительный статус, а также клеточный стресс связаны с инсулинорезистентностью.
Что касается биологических липидов, избыточное потребление липидов, особенно насыщенных жирных кислот, приводит к стрессу митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER). Повышенное окисление жиров в митохондриях приводит к производству активных форм кислорода (АФК), которые, как известно, вызывают резистентность к инсулину. Митохондриальный стресс и стресс ЭР могут привести к апоптозу..
Избыточное потребление жирных кислот также мешает нормальной передаче сигнала, опосредованной рецептором инсулина, что приводит к резистентности к инсулину.
Избыточное потребление насыщенных жирных кислот, особенно пальмитиновой кислоты, приводит к усилению синтеза церамидов, что, как было показано, является как причиной, так и эффектором стресса β-клеток поджелудочной железы, приводящего к нарушению секреции инсулина. Ожирение , которое приводит к инсулинорезистентности и развитию диабета 2 типа, долгое время ассоциировалось с системным воспалением слабой степени. Взаимосвязь между ожирением, синтезом церамидов и инсулинорезистентностью обсуждается ниже.
Способность церамидов вмешиваться в передачу сигналов рецептора инсулина является результатом блокирования способности рецепторов активировать нижестоящую эффекторную киназу PKB / AKT. Эксперименты на клеточной культуре с участием как адипоцитов, так и клеток скелетных мышц показали, что
церамиды ингибируют стимулируемое инсулином поглощение глюкозы, блокируя транслокацию GLUT4 к плазматической мембране, а также препятствуя синтезу гликогена. То, что блокада активации PKB / AKT является центральной для эффектов церамидов, может быть продемонстрирована конститутивной сверхэкспрессией киназы, которая сводит на нет эффекты церамидов. Таким образом, действие церамидов на блокирование активации PKB / AKT было показано на всех протестированных типах клеток.
http://themedicalbiochemistrypage.or...blood-glucose/