Образование кислородных радикалов в митохондриях - не совсем понятный атрибут эукариотических клеток. Недавно была предложена кинетическая модель, в которой соотношение между электронами, попадающими в дыхательную цепь через FADH 2 или NADH, определяет образование радикалов. Во время расщепления глюкозы соотношение низкое; во время расщепления жирных кислот соотношение является высоким (соотношение увеличивается - асимптотически - с длиной жирной кислоты до 0,5 по сравнению с 0,2 для глюкозы).
Таким образом, окисление жирных кислот приведет к более высокому уровню образования радикалов. В результате расщепление жирных кислот без образования лишнего FADH 2в митохондриях может быть полезным для клетки, особенно в случае длинных и очень длинных цепочек. Возможно, это был главный фактор в эволюции пероксисом.
Выше мы предсказали, что все клетки, которые являются «незаменимыми» или чрезвычайно чувствительными к окислительному повреждению, должны иметь пониженные уровни митохондриального окисления жирных кислот. Ярким примером таких клеток являются нейроны. У нейронов очень высокие потребности в энергии. Было подсчитано, что на мозг приходится только около 2% массы тела, в то время как он потребляет 20% общего кислорода, потребляемого всем телом. В головном мозге нейроны потребляют максимальное количество энергии, тогда как астроциты отвечают только за 5–15% его потребностей в энергии [ 60 ]. Эта огромная метаболическая потребность нейронов является результатом того факта, что они являются высокодифференцированными клетками, нуждающимися в большом количестве АТФ для поддержания ионных градиентов через клеточные мембраны для нейротрансмиссии [ 61]. Мы также должны отметить, что
нейроны полностью зависят от системы OXPHOS для удовлетворения своих потребностей в АТФ, поскольку они не могут переключиться на гликолиз, когда OXPHOS становится ограниченным [ 62 ]. В явном конфликте с этими высокими требованиями к энергии для организмов выгодно, чтобы нейроны были долгоживущими, поскольку они несут важную информацию для организма. Это создает дилемму, поскольку окислительный катаболизм генерирует токсичные кислородные радикалы.
Наши соображения относительно соотношений FADH 2 / NADH объясняют, почему нейроны не используют бета-окисление [ 14 , 63 , 64], вместо этого полагаясь на глюкозу (и кетоновые тела) в качестве источника энергии, хотя жирные кислоты имеют примерно в два раза больше энергии, чем сахара. Несмотря на исключение жирных кислот из меню, нейроны, конечно, по-прежнему нуждаются в полном окислительном катаболизме глюкозы с полным вовлечением митохондрий. Это все еще приводит к радикальному повреждению, хотя и уменьшенному, которое накапливаются нейронами из-за их высокой потребности в энергии.
Аэробная эукариотическая жизнь должна уравновешивать эффективную генерацию АТФ и образование кислородных радикалов. Если клетка легко заменяется в многоклеточном организме и у нее высокие потребности в энергии, то она будет использовать митохондриальное бета-окисление жирных кислот, за исключением одного класса, как объясняется представленной здесь моделью. Такие клетки будут относить только OXPHOS к пероксисомам, давая высокие выходы АТФ, при этом лишь несколько снижая образование радикалов через комплекс I. Нейроны занимают другое положение в линии клеток млекопитающих, что характеризует компромисс между эффективным генерированием АТФ и количеством ROS генерируется. Нейроны не окисляют жирные кислоты, а потребляют только менее богатую энергией глюкозу. Однако разрушение должно происходить эффективно, с полным вовлечением митохондрий. Стволовые клетки и некоторые раковые клетки (с учетом эффекта Варбурга) также потребляют только глюкозу, но могут полагаться на постоянный гликолиз, в результате чего лактат перерабатывается в глюкозу другими клетками организма (такими как гепатоциты), что еще больше снижает их митохондриальный вклад и количество АФК, генерируемых, особенно комплексом I.
Впечатляющий набор клеточных механизмов частично развился, чтобы справиться с появлением внутреннего генератора кислородных радикалов в форме (пре) митохондрии, среди прочего: механизмы разобщения, частичная или полная сегрегация окисление жирных кислот, митофагия, путь MAD, образование суперкомплексов, регулировка самих комплексов дыхательной цепи и даже апоптоз, когда это возможно. Описанные здесь результаты полностью согласуются с моделью, на которой мы сосредоточились, в которой
отношения FADH2 / NADH, встречающиеся при расщеплении различных метаболитов, имеют решающее значение для образования ROS.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4032520/