Метформин в онкогинекологии

В 2009 г. в журнале Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention появилась статья под названием «Не пора ли проводить клинические испытания по применению метформина у пациенток с раком груди?». Ее авторы, M. Cazzaniga, B. Bonanni, A. Guerrieri-Gonzaga и A. Decensi из отделения профилактики и генетики рака Европейского института онкологии (Италия), пришли к выводу о необходимости проведения клинических испытаний по оценке влияния метформина на процессы пролиферации опухолевых клеток при раке молочной железы (МЖ) у пациенток, которым предстоит хирургическая операция. К такому заключению они пришли, проанализировав результаты последних научных исследований, в которых была доказана антинеопластическая активность метформина не только in vitro, но и in vivo.
По мнению Л.М. Берштейна (2004), факторы, предрасполагающие к развитию опухолей гормонально-зависимых тканей, частично совпадают с гормонально-метаболическими промоторами целого ряда других основных неинфекционных заболеваний человека.


Повышают риск развития гормонально-зависимых новообразований такие ассоциированные с возрастом и образом жизни эндокринно-обменные нарушения, как инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, висцеральное ожирение, активация системы инсулиноподобных факторов роста (ИПФР) и др.

Наличие взаимосвязи между сахарным диабетом (СД) и риском развития рака эндометрия (РЭ) было доказано в крупном исследовании случай-контроль, проведенном в Италии (Parazzini F. et al., 1999). В него были включены 752 женщины в возрасте 28-74 лет с гистологически подтвержденным РЭ. Их сравнивали с 2606 пациентками, поступившими в клинику с острым заболеванием, не связанным с неопластическим процессом, гинекологической или гормонально-зависимой патологией. Из общего количества включенных в исследование участниц 132 (17,6%) пациентки с РЭ и 116 (4,5%) из контрольной группы страдали СД. Заслуживает внимания тот факт, что в ходе испытания не было выявлено связи между РЭ и инсулинзависи-мым СД. В то же время относительный риск развития РЭ у пациенток с СД 2-го типа, выявленным в возрасте после 40 лет, составил 3,1 (95% доверительный интервал: 2,3-4,2). Интересным также является и то, что отношение шансов (вероятность) развития РЭ у пациенток с СД 2-го типа было наименьшим среди лиц с нормальным весом. Так, у женщин с индексом массы тела (ИМТ) < 25 кг/м2 такая вероятность достигала значения 3,0, в то время как у пациенток с избыточным весом (ИМТ 25-29 кг/м2) – 3,6, а при ожирении (ИМТ > 30 кг/м2) – 3,3.

Поскольку в проводимом испытании было исключено влияние каких-либо других взаимодействующих или модифицирующих переменных, результаты его подтверждают, что именно инсулиннезависимый СД ассоциируется с риском развития РЭ.


Авторы исследования вполне логично предположили, что выявленная зависимость может быть обусловлена повышенным уровнем эстрогенов у женщин с СД, гиперинсулинемией или инсулиноподобным фактором роста. Повышение скорости утилизации свободных жирных кислот при нарушенной толерантности к углеводам на фоне снижения митохондриальной функции и дисфункции рецепторов активаторов пролифераторов пероксисом, а также ряда цитокинов способствует прогрессированию инсулинорезистентности/гипер-инсулинемии. Доказано, что вследствие гиперинсулинемии процессы стероидогенеза изменяются в сторону увеличения свободных фракций эстрадиола и тестостерона, что в комбинации с системой ИПФР формирует дополнительные условия для усиления клеточной пролиферации (Goodwin P.J., 2004; Luo Z. et al., 2005). Своеобразным толчком для проверки теории возможности улучшения выживаемости больных раком путем уменьшения ИМТ/инсулинорезистентности (Chlebowski R.T. et al., 2002) послужили появление книги P.J. Goodwin «Ожирение, инсулин и развитие рака» (2004) и результаты исследований В.М. Дильмана (1987), Л.М. Берштейна (2004). В них рассматривалась связь между потерей чувствительности к инсулину и риском развития онкологических процессов или их прогрессированием. С этой целью были рекомендованы гиполипидемические и антидиабетические препараты, обладающие свойством повышения чувствительности тканей к инсулину (инсулин-сенситизаторы), – статины, бигуаниды и тиазолидиндионы.

Именно повышением чувствительности тканей к инсулину под действием метформина, наряду с другими эффектами, объясняется необходимость включения этого препарата в схемы лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Hassan Rezvanian, Neda Adibi et al. (2009), использовавшие в своем исследовании метформин с целью снижения инсулинорезистентности, добились значительного улучшения косметического эффекта эпиляции у пациенток с СПКЯ, уменьшения выраженности гирсутизма и индекса свободных андрогенов. Антидиабетические бигуаниды, среди которых в последнее время наиболее популярен метформин, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы. Кроме того, они обладают умеренным гипоинсулинемическим (в отличие от гипогликемических препаратов из группы сульфанилмочевины), весоредуцирующим и гиполипидемическим эффектом; оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани (лептина). По мнению ряда исследователей, все вышеперечисленное обусловливает способность бигуанидов напрямую угнетать пролиферацию и усиливать апоптоз. Этим, наряду с другими свойствами, объясняют выявленный противоопухолевый эффект данных препаратов (Берштейн Л.М., 2004).

В 2008 г. Goodwin P.J., Pritchard K.I. и соавт. доказали наличие инсулинснижающего эффекта метформина у женщин с ранними формами рака МЖ, не страдающих СД.


Известно, что ожирение ассоциируется с неблагоприятным исходом у пациенток с раком МЖ, а инсулин может опосредованно влиять на этот процесс путем взаимодействия с инсулиновыми рецепторами на раковых клетках. Для определения влияния метформина на уровень инсулина пациенткам с ранними формами рака МЖ (с уровнем инсулинемии не менее 45 пмоль/л) этот препарат назначали в дозе 1500 мг/сут в течение 6 мес. Применение метформина способствовало значительному снижению уровня инсулина натощак – на 15,8 пмоль/л (22,4%; р = 0,024), общего холестерина на 5,3% и холестерина липопротеинов низкой плотности на 9,1%, а также повышению чувствительности к инсулину на 25,6% (р = 0,018). Авторы исследования пришли к выводу, что у женщин с раком МЖ, не страдающих СД, метформин наряду со значительным снижением инсулинемии, уменьшает инсулинорезистентность. Рекомендовано также проведение третьей фазы клинического исследования для оценки эффектов метформина на исходы при раке МЖ.
Sao Jiralerspong с соавт. (2009), проводившие наблюдения за пациентками с СД и раком МЖ, установили следующее.

В группе женщин, которые кроме неоадъювантной химиотерапии получали также метформин, частота полной патоморфологической регрессии рака МЖ оказалась выше, чем у лиц, не принимавших этот препарат.

Авторы также настаивают на целесообразности проведения дополнительных испытаний метформина в качестве противоопухолевого средства.
В этой связи представляют интерес результаты исследования прямого действия метформина в эстроген-рецептор (ERα)-негативных и ERα-позитивных линиях клеток рака МЖ. В данном испытании его назначали как потенциальный антинеопластический агент. Действие метформина частично связано с активацией аденозинмонофосфатзависимой протеинкиназы, которая является ключевым регулятором энергетического баланса клетки, особенно в условиях стресса. Установлено, что под действием метформина на ERα-негативные клетки происходит повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста. В то же время данный эффект препарата не наблюдался в отношении ERα-позитивных клеток рака МЖ. Эффективность системной терапии метформином была проверена в ортотопической модели ERα-негативного рака МЖ на бестимусных лысых мышах.

К удивлению исследователей, терапия метформином значительно изменила опухолевую прогрессию в сравнении с контролем. В группе лечения этим препаратом было отмечено повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, внутриопухолевой микрососудистой плотности, а также уменьшение выраженности процессов некроза.


Лечение метформином было достаточным для снижения уровня системного инсулиноподобного фактора роста и степени пролиферации опухолевых клеток в васкуляризированных участках.
Все вышеперечисленное явилось основанием для планирования специалистами Европейского института онкологии клинических испытаний по оценке эффективности влияния метформина на раковые клетки опухоли МЖ у пациенток перед оперативным вмешательством. Ученые готовятся к проведению второй фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого биомаркерного исследования. Сто пациенток с гистологически подтвержденным раком МЖ будут распределены на группу приема метформина 850 мг дважды в день и группу плацебо в течение 28 + 7 дней до проведения операции. В качестве показателя пролиферативной активности планируется иммуногистохимическое определение белка Ki-67.

Подтверждение эффективности метформина в отношении пролиферации раковых клеток может открыть дальнейшие перспективы для проведения крупномасштабных клинических исследований по химиопрофилактике.

Внушают определенную надежду данные экспериментальных исследований на животных, проведенных специалистами Каталонского института онкологии (Испания).

Ученые Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C. (2009) пришли к выводу, что метформин непосредственно подавляет развитие карциномы МЖ у трансгенных самок мышей, влияя на HER-2 – онкоген 17-й хромосомы, кодирующий синтез мембранных тирозинзависимых рецепторов к эпидермальному фактору роста.


Исследователи полагают, что онкоген HER-2 может представлять собой мишень для метформина в отношении его противоопухолевого действия. Кроме того, присутствие или отсутствие таких молекулярных маркеров, как гиперэкспрессия опухолевой тканью продуктов гена HER-2 и/или гиперактивация серин/треониновой протеинкиназы p70S6K1, может определять отличия в ответе на терапию метформином на ранних стадиях рака МЖ.